甲磺酸伊馬替尼的合成
以4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，經(jīng)過縮合、還原、環(huán)合等反應(yīng)值得抗腫瘤藥物基磺酸伊馬替尼。并分別討論了采用無水碳酸鉀代替二異丙基乙胺、水合肼和普通催化劑代替鉑碳催化劑及采用異戊醇作為溶劑的優(yōu)點(diǎn)。最終反應(yīng)總收率超過50%，用高效液相色譜分析產(chǎn)品純度在99.5%以上。
甲環(huán)酸伊馬替尼是瑞士諾華公司研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑類藥物。2001年5月，甲環(huán)酸伊馬替尼以其具有突破性的抗腫瘤機(jī)制獲得美國FDA特快審批，用于α-干擾素給藥失敗失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期的粒細(xì)胞白血病的治療，商品名為格列衛(wèi)，美國FDA又批準(zhǔn)本品用于治療腸胃道間質(zhì)細(xì)胞瘤。
甲磺酸伊馬替尼是第一個(gè)根據(jù)腫瘤細(xì)胞活動(dòng)原理設(shè)計(jì)的藥物，經(jīng)過廣泛的臨床驗(yàn)證后，被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為近年來有重大突破性的口服抗癌藥物，2002年第三季度浸入我國醫(yī)院終端市場。
甲磺酸伊馬替尼的合成路線
甲磺酸伊馬替尼化學(xué)名為4-[(4-甲基-1-哌嗪基甲基）-N-[4-(3吡啶基）-2-吡啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽，CAS登記號(hào)：220127-57-1.文獻(xiàn)報(bào)告的合成路線比較多，但較易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的主要有兩種。路線一：以6-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，先與3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，再將硝基還原成氨基，接著依次與對(duì)氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌啶進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得伊馬替尼。線路二：以4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，線依次與對(duì)氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后將硝基環(huán)宇昂成氨基，在于單氰胺反應(yīng)生成胍，接著與3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮驚醒環(huán)合反應(yīng)，制得伊馬替尼，這兩條路線最大區(qū)別在于進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)的次序不同。
鑒于3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮的制備成本相對(duì)比較高，為了降低總成本，國內(nèi)部分企業(yè)按照線路二在參考文獻(xiàn)（3-6）的基礎(chǔ)上，以4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，經(jīng)過縮合，還原，環(huán)合等反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物甲基伊馬替尼反應(yīng)式如下：
儀器與試劑
高效液相色譜儀
合成實(shí)驗(yàn)-、制備N-(4-甲基-3-硝基苯基）-4-（4-甲基-哌嗪-1-甲基）苯酰胺
將無水K2CO3（10g）、THF(60ml)和化合物2（4g)投入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柘碌渭訉?duì)氯甲基苯甲酰氯（7.8g），滴完后攪拌反應(yīng)1h，然后加入N-積極哌嗪（15g），于相同條件下攪拌保溫至化合物2反應(yīng)完全（TLC)，抽濾掉體系中的固體，濾液減壓濃縮至干。抽濾、烘干得米黃色固體9.3g，為化合物4,收率為95.9%,純度（HPLC)98.4%.
制備N-(3氨基-4-甲基苯基）-4-（4-甲基-哌嗪-1-甲基）苯酰胺
將化合物4（10g）、異丙醇（100ml）投入反應(yīng)瓶中，加熱至回流，用濃鹽酸將體系的PH調(diào)到1.5-2。0，然后加入50%單氰胺溶液（6.5g），保持體系的PH在1.5-2.0之間回流反應(yīng)30h。保溫結(jié)束后減壓濃縮至干，加入水（60ml)溶解濃縮物，然后在冰水浴冷卻下用氫氧化鈉溶液將PH調(diào)到13，并繼續(xù)在冰水浴下攪拌結(jié)晶4h以上。抽濾、減壓烘干、得類白色至淺黃色固體7.8g，為化合物6，收率69.4%，純度(HPLC)98.5.
制備3-二甲氨基-1-（3吡啶基）-2-丙烯-1-酮
3-乙酰基吡啶（50g)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（80g)投入反應(yīng)瓶中，加熱回流反應(yīng)20h，稍冷卻后加入甲苯和正乙烷混合液（3:2）200ml，然后在冰水浴下攪拌結(jié)晶4h。抽濾、烘干、得橘黃色結(jié)晶性固體57.8g，為化合物7，收率79.5%，純度(hplc）99.1%
伊馬替尼制備
將化合物6（39g）、化合物7（23.4g)和異戊醇（390ml）投入反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入至回流，進(jìn)行回流反水反應(yīng)30h以上。反應(yīng)借宿后稍冷卻，然后在會(huì)留下加入醋酸丁酯，室溫?cái)嚢杞Y(jié)晶4h。抽濾、烘干，得米黃色固體47.3g，為伊馬替尼，收率為93.5%，純度（HPLC）98.3%。精制后為類白色固體，純度99.7%。
制備甲磺酸伊馬替尼
在反應(yīng)瓶中投入伊馬替尼（6.4g），無水甲醇（64ml）和甲烷磺酸（1.4g），加熱至固體全溶后加入1.5g藥用脫色炭，回流4h。抽濾、濾液濃縮至干，加入100ml異丙醇攪拌結(jié)晶。抽濾，烘干，得白色或類白色固體7.2g，為目標(biāo)產(chǎn)物甲磺酸伊馬替尼
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